據(jù)悉，中國清華大學(xué)、美國西北大學(xué)、德克薩斯大學(xué)達拉斯分校和邁阿密大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)調(diào)控一種影響轉(zhuǎn)錄的蛋白的機制。這一發(fā)現(xiàn)可能導(dǎo)致人們開發(fā)出控制基因異常表達的藥物。相關(guān)研究結(jié)果于2017年8月31日在線發(fā)表在Science期刊上，論文標題為“PAF1 regulation of promoter-proximal pause release via enhancer activation”。論文通信作者為西北大學(xué)費恩柏格醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)與分子遺傳學(xué)主任Ali Shilatifard教授。論文第一作者是Shilatifard實驗室的博士生Fei Chen。

　　當包括RNA聚合酶II (RNA Polymerase II, Pol II)在內(nèi)的因子在位于基因上游的被稱作啟動子的DNA序列上組裝時，基因轉(zhuǎn)錄過程就開始了。Pol II對蛋白編碼基因進行轉(zhuǎn)錄。

　　在2015年發(fā)表在Cell期刊上的一項研究中，Shilatifard、Chen和Shilatifard實驗室的其他成員證實了蛋白PAF1(Pol-II-associated factor 1)如何導(dǎo)致Pol-II在某些啟動子上暫停，從而抑制轉(zhuǎn)錄起始(Cell, doi:10.1016/j.cell.2015.07.042)。

　　Shilatifard說，“讓啟動子暫停，隨后讓它們在發(fā)育期間的合適時間釋放，對合適地調(diào)控多種基因在發(fā)育不同階段表達是非常重要的?！?/p>

　　盡管那項研究已確定移除PAF1會讓Pol II從它的暫停狀態(tài)中釋放出來，但是它并未揭示出PAF1的特異性作用機制。直到Chen開始探究轉(zhuǎn)錄增強子的作用時，他和他的合作者們才鑒定出其中存在的關(guān)聯(lián)性。

　　根據(jù)之前的研究，這些增強子的作用是增強某種基因發(fā)生轉(zhuǎn)錄(往往以一種組織特異性的方式)的幾率。

　　Shilatifard說，“這些增強子的功能是確保某種基因在眼細胞中而不是在皮膚細胞中表達。”

　　在這項新的研究中，Chen發(fā)現(xiàn)移除PAF1會調(diào)節(jié)增強子區(qū)域激活，從而導(dǎo)致暫停和釋放。

　　Chen說，“存在很多針對增強子調(diào)節(jié)的研究，也存在很多針對暫停調(diào)節(jié)的研究，但是我們是首次證實這兩個步驟存在關(guān)聯(lián)?！?/p>

　　根據(jù)Shilatifard的說法，這些增強子可能是阻止和治療癌癥的關(guān)鍵。

　　他說，“我們知道增強子在大量癌癥中發(fā)生突變。我們認為下一步將是為了開發(fā)眾多藥物，這種關(guān)聯(lián)可能被用來研究轉(zhuǎn)錄過程?！?/p>

　　根據(jù)Shilatifard的說法，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄暫停和釋放的藥物可能代表著未來的一種有前景的開發(fā)途徑，但是仍然有很多的工作要做。

　　Shilatifard說，“鑒于我們發(fā)現(xiàn)PAF1在增強子激活和Pol II暫停/釋放中的功能，我們能夠通過篩選鑒定出這種過程的抑制劑、激活劑和增強劑，隨后繼續(xù)研究這種過程當遭受異常調(diào)節(jié)時導(dǎo)致的疾病?！?/p>

　　他補充道，“我們知道暫停對發(fā)育是至關(guān)重要的，而且暫停遭受異常調(diào)節(jié)能夠?qū)е录膊?。如今，我們將繼續(xù)針對它開展研究?！?/p>

　　參考資料：

　　Fei Xavier Chen, Peng Xie, Clayton K. Collings et al. PAF1 regulation of promoter-proximal pause release via enhancer activation. Science, Published online:31 Aug 2017, doi:10.1126/science.aan3269